Γενετικός Ελέγχος και Φάρμακα: Η Εξατομικευμένη Θεραπεία του Αυτισμού

Ο φαρμακογενετικός έλεγχος αποτελεί ένα καινοτόμο εργαλείο στον τομέα της προσωπικοποιημένης ιατρικής. Μέσω ανάλυσης του γονιδιωματικού υλικού ενός ατόμου, μπορούμε να κατανοήσουμε πώς αντιδρά στα διάφορα φάρμακα και ποια ένζυμα στο ήπαρ ρυθμίζουν τη μεταβολή τους. Με αυτήν την πληροφορία, οι ιατροί μπορούν να προσαρμόσουν τη θεραπεία ανάλογα με τις ατομικές ανάγκες και να εξασφαλίσουν μια αποτελεσματική και ασφαλή προσέγγιση για κάθε ασθενή. Η εφαρμογή του φαρμακογενετικού ελέγχου στον τομέα του αυτισμού ανοίγει νέους ορίζοντες στην αντιμετώπιση αυτής της διαταραχής και συμβάλλει στη βελτίωση της ποιότητας ζωής των ατόμων που την αντιμετωπίζουν.
Γενετική και ΔΑΦ: Πώς η εξέταση DNA μπορεί να καθοδηγήσει τη θεραπεία του αυτισμού
RUSLAN DORFMAN, PHD, MBA ΥΓΕΙΑ ΜΟΥ
Η διαταραχή του φάσματος του αυτισμού (ΔΑΦ) είναι μια κοινή νευροαναπτυξιακή διαταραχή που προκύπτει λόγω διαφόρων γενετικών παραλλαγών. Πρόσφατες γονιδιωματικές μελέτες προσδιόρισαν το ρόλο των δομικών αλλαγών του DNA σε εκατοντάδες γονίδια στην προδιάθεση για ΔΑΦ. Αν και δεν υπάρχουν φάρμακα που να θεραπεύουν τα βασικά συμπτώματα του αυτισμού, η φαρμακευτική αγωγή μπορεί να βοηθήσει στην αντιμετώπιση ορισμένων προβλημάτων συμπεριφοράς, όπως ευερεθιστότητα, άγχος, κατάθλιψη και ΔΕΠΥ. Εδώ περιγράφουμε πώς η γενετική ανάλυση μπορεί να βοηθήσει στη βελτιστοποίηση της θεραπείας του αυτισμού.
Σε μια πρόσφατη κλινική έκθεση για τον αυτισμό, η Αμερικανική Ακαδημία Παιδιατρικής συνιστά την πρώιμη έναρξη θεραπείας με συμπεριφορικό αυτισμό. Πολλά παιδιά με ΔΑΦ καταλήγουν επίσης να παίρνουν φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη διαχείριση της ευερεθιστότητας, της ΔΕΠ-Υ και της επιληψίας. Μια ανασκόπηση του 2015 υπογραμμίζει την αποτελεσματικότητα διαφόρων φαρμάκων για τη θεραπεία του αυτισμού, αλλά δυστυχώς, οι παρενέργειες μπορεί να είναι ανησυχητικές. Εάν ένα παιδί πρόκειται να πάρει αντιψυχωσικά, ADHD ή αντιεπιληπτικά φάρμακα, είναι σημαντικό να κατανοήσει κανεις πώς το σώμα του θα μεταβολίσει κάθε φάρμακο.
-Αυτισμός και φαρμακευτική ανταπόκριση
Τα περισσότερα φάρμακα μεταβολίζονται από μια ομάδα ηπατικών ενζύμων που ονομάζονται «κυτοχρώματα P450» ή «CYPs». Οι γενετικές παραλλαγές μπορούν να επηρεάσουν τη δραστηριότητα αυτών των ηπατικών ενζύμων. Το επίπεδο της λειτουργίας του συγκεκριμένου ενζύμου καθορίζει τόσο την αποτελεσματικότητα όσο και τις παρενέργειες των διαφορετικών φαρμάκων που λαμβάνονται από τον ασθενή. Η βραδύτερη κάθαρση του φαρμάκου αυξάνει τον κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών λόγω συσσώρευσης φαρμάκου στην κυκλοφορία του αίματος. Αντίθετα, ο ταχύτερος μεταβολισμός μειώνει τη συγκέντρωση και την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου στο αίμα.
Ο φαρμακογενετικός έλεγχος δείχνει το επίπεδο δραστηριότητας αυτών των ηπατικών ενζύμων και προβλέπει πώς κάθε άτομο θα ανταποκριθεί σε διάφορα φάρμακα. Χάρη στον γενετικό έλεγχο, αποφεύγουμε φάρμακα και δόσεις που είναι πιθανό να προκαλέσουν ανεπιθύμητες παρενέργειες ή που μπορεί απλώς να είναι αναποτελεσματικές. Η υπηρεσία φαρμακογενετικών δοκιμών Pillcheck συνδυάζει ανάλυση DNA με ανασκόπηση φαρμάκων από ειδικούς φαρμακοποιούς για να βοηθήσει στην εύρεση της βέλτιστης θεραπείας για τον αυτισμό για κάθε άτομο.

• Αντιψυχωσικά
  Η ρισπεριδόνη (Risperdal) και η αριπιπραζόλη (Abilify) είναι δύο φάρμακα εγκεκριμένα από την FDA για τη θεραπεία της ευερεθιστότητας του αυτισμού. Αυτά τα αντιψυχωσικά φάρμακα μπορεί να βοηθήσουν στην επιθετικότητα, τον αυτοτραυματισμό και τα προβλήματα συμπεριφοράς τόσο σε παιδιά όσο και σε ενήλικες με αυτισμό. Ωστόσο, είναι σημαντικό να γνωρίζετε ότι η ρισπεριδόνη μπορεί να προκαλέσει ορισμένες ανεπιθύμητες παρενέργειες. Επηρεάζει την ορμονική ισορροπία και μπορεί να οδηγήσει σε διεύρυνση του μαστού (γυναικομαστία, η οποία επηρεάζει αγόρια ή άνδρες). Η χρήση αντιψυχωσικών μπορεί επίσης να επιδεινώσει τις ακούσιες κινήσεις.
  Το ηπατικό ένζυμο CYP2D6 μεταβολίζει τόσο τη ρισπεριδόνη όσο και την αριπιπραζόλη. Άλλα αντιψυχωσικά φάρμακα, όπως η κλοζαπίνη και η ολανζαπίνη, μεταβολίζονται επίσης από αυτό το ηπατικό ένζυμο. Έως και το 50% των ανθρώπων στη Βόρεια Αμερική έχουν αλλάξει τον μεταβολισμό του CYP2D6 (είτε πιο γρήγορα είτε πιο αργά από αυτό που θεωρείται «φυσιολογικό»). Για άτομα με αλλοιωμένο μεταβολισμό του CYP2D6, η κουετιαπίνη μπορεί να δοκιμαστεί ως εναλλακτική λύση. Μεταβολίζεται από ένα διαφορετικό ηπατικό ένζυμο που ονομάζεται CYP3A5. Τα γενετικά τεστ απόκρισης στα φάρμακα μπορούν να παρέχουν χρήσιμες γνώσεις για τη θεραπεία του αυτισμού.
  -Βενζοδιαζεπίνες
  Οι βενζοδιαζεπίνες χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία του άγχους και των διαταραχών ύπνου. Λαμβάνονται επίσης για να διαχειριστούν εκρήξεις επιθετικών συμπεριφορών και ευερεθιστότητας. Ωστόσο, η χρόνια χρήση βενζοδιαζεπινών σχετίζεται με τον κίνδυνο εξάρτησης και υπερβολικής υπνηλίας. Η κλοναζεπάμη (Klonopin), η λοραζεπάμη (Ativan) μπορεί να χρησιμοποιηθούν για τη θεραπεία του αυτισμού, αλλά δεν θα πρέπει να συνταγογραφούνται για παρατεταμένη χρήση. Η κλοναζεπάμη μεταβολίζεται από το ηπατικό ένζυμο CYP3A4 και μπορεί να αλληλεπιδράσει με πολλά άλλα φάρμακα. Περίπου το 10% των ανθρώπων έχουν εγγενώς μειώσει τη δραστηριότητα αυτού του ενζύμου.
  Η λοραζεπάμη καθαρίζεται από ένα διαφορετικό ένζυμο που ονομάζεται UGT2B15, στο οποίο οι παραλλαγές είναι πολύ συχνές. Τα άτομα με μειωμένη δραστηριότητα UGT2B15 εμφανίζουν υπερβολική υπνηλία και άλλες παρενέργειες. Ένα τεστ DNA μπορεί να προσφέρει χρήσιμες πληροφορίες σχετικά με το πώς το παιδί σας μπορεί να ανταποκριθεί στις βενζοδιαζεπίνες.
• Διεγερτικά και φάρμακα για τη ΔΕΠΥ
  Η μεθυλφαινιδάτη (ριταλίνη) και η ατομοξετίνη είναι φάρμακα που χρησιμοποιούνται γενικά για τη θεραπεία της ΔΕΠΥ. Μπορεί επίσης να βοηθήσουν με άλλα συμπτώματα που συχνά συμβαδίζουν με τον αυτισμό, όπως η υπερκινητικότητα, η παρορμητικότητα και η απροσεξία. Κλινικές μελέτες υποδεικνύουν ότι περίπου τα μισά από τα παιδιά με αυτισμό επωφελούνται από διεγερτικά, αν και ορισμένα παρουσιάζουν αρνητικές παρενέργειες, όπως διαταραχή του ύπνου. Αν και οι αμφεταμίνες είναι διεγερτικά, δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται για θεραπεία ΔΑΦ λόγω της σημαντικής επίδρασής τους στον ύπνο. Επομένως, όταν οι διαταραχές ύπνου αποτελούν πρόβλημα, η ατομοξετίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί αντί αμφεταμίνες, για εφήβους με ΔΑΦ.
  Η χαμηλή δόση βενλαφαξίνης, η οποία είναι ένα αντικαταθλιπτικό της κατηγορίας SNRI, θα μπορούσε να βελτιώσει την αυτοτραυματιστική συμπεριφορά και τα συμπτώματα που μοιάζουν με ΔΕΠΥ όταν συνδυάζεται με αντιψυχωσικά φάρμακα. Το ηπατικό ένζυμο CYP2D6 μεταβολίζει την ατομοξετίνη και τη βενλαφαξίνη. Ένα τεστ DNA μπορεί να καθορίσει εάν το παιδί σας είναι φυσιολογικός, αργός ή γρήγορος μεταβολιστής αυτό το φάρμακο.
• Αντικαταθλιπτικά
  Ενώ πολλοί άνθρωποι με αυτισμό λαμβάνουν αντικαταθλιπτικά, οι κλινικές μελέτες παρέχουν ανάμεικτα στοιχεία για την επίδραση των SSRI (εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης) στα συμπτώματα του αυτισμού. Ωστόσο, μπορεί να είναι χρήσιμα στη θεραπεία της ιδεοψυχαναγκαστικής διαταραχής, της κατάθλιψης και του άγχους σε παιδιά με ΔΑΦ. Η σερτραλίνη (Zoloft) αποδείχθηκε ότι βελτιώνει το άγχος αποχωρισμού. Η σιταλοπράμη (Celexa) και η φλουοξετίνη (Prozac) μπορεί να συνταγογραφούνται για τη διαχείριση των φοβιών και του άγχους. Οι SSRI γενικά μεταβολίζονται από το CYP2C19 ή το ηπατικό ένζυμο CYP2D6. Το CYP2D6 μεταβολίζει τη φλουοξετίνη, επομένως δεν πρέπει να χρησιμοποιείται με αντιψυχωσικά λόγω του υψηλού κινδύνου αλληλεπιδράσεων φαρμάκου-φαρμάκου.
  Γενετικές μελέτες δείχνουν ότι έως και το 77% των ανθρώπων στη Βόρεια Αμερική έχουν αλλοιωμένο μεταβολισμό σε ένα ή και στα δύο ένζυμα. Έτσι, τα τεστ DNA μπορούν να παρέχουν πληροφορίες σχετικά με το ποια αντικαταθλιπτικά θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για τη διαχείριση του άγχους, της κατάθλιψης και των φοβιών ως μέρος της θεραπείας του αυτισμού. Ωστόσο, οι SSRI δεν έχουν θετικό αντίκτυπο στις επαναλαμβανόμενες συμπεριφορές και οι αντιψυχωσικοί SSRI μπορούν να επιδεινώσουν τις ανεξέλεγκτες επαναλαμβανόμενες κινήσεις.
• Βήτα-αναστολείς
  Οι β-αναστολείς μπορεί να είναι χρήσιμοι στη διαχείριση των κινητικών διαταραχών, αλλά αυτά τα φάρμακα θα καταστέλλουν την παραγωγή μελατονίνης και επομένως θα επηρεάσουν τον ύπνο. Τα συμπληρώματα μελατονίνης μπορούν να μειώσουν τη διαταραχή του ύπνου για άτομα που λαμβάνουν βήτα-αναστολείς. Η μετοπρολόλη, η νεμπιβολόλη, η τιμολόλη και η προπρανολόλη είναι β-αναστολείς που μεταβολίζονται από το ένζυμο CYP2D6. Θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή όταν λαμβάνονται μαζί με αντιψυχωσικά και αντικαταθλιπτικά που μεταβολίζονται από αυτό το ένζυμο. Τα άτομα που είναι εξαιρετικά γρήγοροι ή αργοί μεταβολιστές του CYP2D6 θα πρέπει να αποφεύγουν αυτούς τους β-αναστολείς λόγω σημαντικού κινδύνου ανεπιθύμητων ενεργειών.
  -Αντισπασμωδικά
  Η επιληψία είναι συχνή σε παιδιά με ΔΑΦ. μπορεί να χρειαστούν αντιεπιληπτικά φάρμακα. Η φαινυτοΐνη (Dilantin), το divalproex (Depakote) και το βαλπροϊκό οξύ είναι συνήθως συνταγογραφούμενα αντιεπιληπτικά φάρμακα. Η δοσολογία αυτών των φαρμάκων θα πρέπει να προσαρμόζεται ανάλογα με τις παραλλαγές του γονιδίου CYP2C9. Τα παιδιά με ΔΑΦ που έχουν φτωχούς μεταβολιστές του CYP2C9 δεν πρέπει να λαμβάνουν divalproex, φαινυτοΐνη ή βαλπροϊκό οξύ λόγω του υψηλού κινδύνου δυσανεξίας στο φάρμακο. Αντίθετα, αυτά τα άτομα μπορεί να λάβουν θεραπεία με brivaracetam (Briviact) ή λακοσαμίδη (Vimpat), τα οποία μεταβολίζονται από το CYP2C19. Ωστόσο, πάνω από το 18% των ανθρώπων στη Βόρεια Αμερική είναι ταχείς ή εξαιρετικά γρήγοροι μεταβολιστές του CYP2C19 και μπορεί να μην ανταποκρίνονται σε αυτά τα φάρμακα. Επιπλέον, το 10% είναι φτωχοί μεταβολιστές και μπορεί να χρειάζονται εναλλακτική θεραπεία.
  Τα αντιεπιληπτικά φάρμακα γκαμπαπεντίνη, πρεγκαμπαλίνη και οξκαρβαζεπίνη δεν μεταβολίζονται από τα ηπατικά ένζυμα και αντ’ αυτού αποβάλλονται από τα νεφρά. Όλα τα αντιεπιληπτικά μπορεί να προκαλέσουν οξύ τοξικό σοκ γνωστό ως σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS), το οποίο εκδηλώνεται ως σοβαρή δερματική αντίδραση. Τα αυτιστικά παιδιά ασιατικής καταγωγής θα πρέπει να ελέγχονται για την παρουσία παραλλαγών στα γονίδια HLA που καθορίζουν την ανοσολογική απόκριση που σχετίζεται με το SJS – πριν ξεκινήσουν τα αντιεπιληπτικά φάρμακα. Η κλοναζεπάμη είναι μια βενζοδιαζεπίνη που μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία της επιληψίας σε παιδιά που φέρουν αλληλόμορφα HLA υψηλού κινδύνου. Αξίζει να σημειωθεί ότι το Pillcheck δεν περιλαμβάνει τα γονίδια HLA επειδή αυτή η εξέταση είναι σχετική μόνο για συγκεκριμένες εθνοτικές ομάδες και τα επαρχιακά συστήματα υγείας καλύπτουν μια τέτοια εξέταση στον Καναδά.
  -Ο ρόλος της γενετικής στη θεραπεία του αυτισμού με φαρμακευτική αγωγή
  Σε παιδιά με αυτισμό και διέγερση, οι κινητικές διαταραχές μπορεί να προκαλούνται από φάρμακα
  Ο κίνδυνος παρενεργειών που προκαλούνται από το φάρμακο συνδέεται με τα ηπατικά ένζυμα που είναι υπεύθυνα για το μεταβολισμό του φαρμάκου.
  Η εξέταση DNA μπορεί να σας βοηθήσει να βρείτε ποια φάρμακα μπορούν να βοηθήσουν και να κατανοήσετε ποιες επιλογές θεραπείας για τον αυτισμό μπορούν να χρησιμοποιηθούν με ασφάλεια.
  Το Pillcheck είναι μια γρήγορη και εύκολη φαρμακογενετική εξέταση που είναι χρήσιμη για ένα ευρύ φάσμα φαρμάκων. Καλύπτει πολλά φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία του αυτισμού, συμπεριλαμβανομένων αντιψυχωσικών, φαρμάκων ADHD, αντικαταθλιπτικών, αντιεπιληπτικών, βενζοδιαζεπινών και β-αναστολέων και βοηθά τους γιατρούς στην επιλογή του βέλτιστου φαρμάκου και δόσης για το παιδί σας.
  Βιβλιογραφικές αναφορές:
  LeClerc S and Easley D, Pharmacological Therapies for Autism Spectrum Disorder: A Review P T. 2015 Jun;40(6):389-97.Φαρμακολογικές θεραπείες για τα συμπτώματα συμπεριφοράς που σχετίζονται με διαταραχές του φάσματος του αυτισμού σε όλη τη διάρκεια της ζωής Φαρμακολογικές θεραπείες για τα συμπτώματα συμπεριφοράς που σχετίζονται με διαταραχές του φάσματος του αυτισμού σε όλη τη διάρκεια της ζωής
  Brigham and Women’s Hospital. (2012, 28 Σεπτεμβρίου). Κάνοντας πρόοδο στους β-αναστολείς και στον ύπνο. ScienceDaily.
  Doyle, CA, Φαρμακολογικές θεραπείες για τα συμπτώματα συμπεριφοράς που σχετίζονται με διαταραχές του φάσματος του αυτισμού σε όλη τη διάρκεια της ζωής Dialogues Clin Neurosci. 2012 Σεπ; 14(3): 263–279.
  Ο Ahmed Z at al., Ρυθμοί συνταγογράφησης ψυχοτρόπων και επιπτώσεις φαρμακογονιδιωματικών δοκιμών για τον αυτισμό στο καναδικό δίκτυο επιτήρησης φρουρού πρωτοβάθμιας φροντίδας Pharmacogenet Genomics. 20 Σεπτεμβρίου 2021.
  Συγγραφέας
  Ruslan Dorfman, PhD, MBA

Μετάφραση: Καληνίκη Μπενετάτου
Πηγή: https://www.pillcheck.ca/…/genetics-and-asd-how-dna…